疾病背景：PKU依旧是全球未解难题
PKU是一种主要由苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因突变引发的代谢性罕见病，患者体内无法正常代谢苯丙氨酸（Phe），如果不及时控制，长期可导致严重神经认知功能损伤。
尽管目前已有包括药物与饮食控制在内的治疗方法，但依然存在以下挑战：
- 终身依从性治疗负担沉重，饮食控制难以坚持。
- 血Phe水平难以维持在安全范围，神经损伤风险依旧存在。
创新登场：GS1168的“双效一体”治疗策略
华毅乐健验证了PKU患者中的突变型PAH会影响野生型PAH的功能，并基于此提出了全新的治疗机制设计：
- 使用优化的microRNA模块，有效沉默体内突变的PAH基因，避免功能干扰；
- 同时通过AAV载体表达RNAi耐受、优化密码子的PAH蛋白，恢复正常功能。
这一设计创新型的将两种机制集成于一个AAV载体中，实现“打破干扰+重建功能”的双效治疗。
数据验证：低剂量，实现治疗性血Phe控制
在ENU2小鼠模型中，GS1168展现出卓越疗效：
- 单次静脉注射，在高达1700uM的本底下，最低有效剂量仅需 3E11 vg/kg。
- 成功将血Phe降至 <360 µmol/L。
- 显示出剂量依赖性和性别差异性。
GS1168在体内介导的剂量和性别依赖的L-苯丙氨酸（L-Phe）降低（C）。 在ENU2小鼠模型中，通过尾静脉以图示剂量给药GS1168（n=5）。在图示时间点测量血Phe水平。
安全为先：NHP毒理研究结果亮眼
在非人灵长类动物（NHP）的毒理研究中：
- GS1168在1E14 vg/kg剂量下为NOAEL（无可观察不良反应剂量）。
- 无严重不良事件发生。
- 表现出良好的肝脏靶向性。
面向未来：用科技推动罕见病治愈
GS1168不仅为PKU患者提供了一次性治愈的潜力方案，也为AAV基因治疗的技术突破提供了新范式。
华毅乐健团队将继续推进GS1168的临床转化，点亮更多罕见病患者的希望。
