导读
2025年10月17日-19日，由中国研究型医院学会血栓与止血专业委员会主办，华中科技大学附属协和医院血液病学研究所承办，国际血栓与止血学会（ISTH）与亚太血栓与止血学会（APSTH）共同支持的“2025血栓与止血学术会议”（2025 International Conference of Thrombosis and Hemostasis supported by ISTH and APSTH）在武汉盛大举办。
大会汇聚了来自全球的二十余位顶尖专家与全国六百余位学者，共同探讨全球血栓与止血的临床实践和发展成果，以促进临床经验转化为共享智慧，推动研究创新与临床实践深度融合。【FOCUS临床科学家】特别邀请华中科技大学同济医学院附属协和医院王华芳教授分享血友病A基因治疗的疗效与安全性观察——区域数据，相关内容整理如下，以飨读者。
血友病（Hemophilia）是一种X染色体连锁的隐性遗传病，包括血友病A（HA）（FVIII缺乏）和血友病B（HB）（FⅨ缺乏），据世界血友病联盟2022年统计，全球约有830,895例血友病患者，其中中国约有14万例患者，HA占80%-85%。对于HA来说，可根据凝血因子水平（%）或活性（U/ml）进行分型，分别为重度（<1%）、中度（1%-5%）和轻度（5%-40%）。在我国，HA的治疗以按需治疗为主，接受预防治疗的患者有限且治疗剂量偏低。
近年来，血友病创新治疗药物研发进展不断，包括靶向组织因子途径抑制剂（TFPI）单抗类药物，靶向凝血因子IXa和X的双特异单克隆抗体、靶向抗凝血酶（AT）的siRNA药物，以及基因治疗等。其中，基因治疗通过将携带正常FVIII或FIX基因的AAV病毒载体递送至肝脏，使患者长期持续表达凝血因子（FVIII或FIX）。一项HA基因治疗的长期有效性观察研究显示，Roctavain基因疗法用于HA的治疗， 6E13 vg/kg剂量组的年出血率（ABR）下降96%。另外一项研究显示，HA患者单次静脉输注3E13 vg/kgSB-525的安全性和耐受性良好，输液相关反应症状轻微并在2天内缓解、无FVIII抑制物产生、ALT升高多为1-2级。
问题一：王教授，非常感谢您分享关于血友病A基因治疗的宝贵区域数据。从您团队的观察来看，基因治疗在为患者提供“功能性治愈”方面，达到了怎样的预期？ 能否结合具体数据，谈谈它在将患者年化出血率降至零、显著提升因子VIII活性水平方面的整体有效性？基于这些实践，您认为在当前阶段，哪些特征的患者是接受基因治疗的最理想人群？
本次会议上我进行了一项“血友病A基因治疗的疗效与安全性观察——区域数据分享”的研究报告，这项研究在武汉协和血友病综合诊疗中心已入组5例接受基因治疗的血友病A患者，其中2例的随访时间已经超过52周，即超过1年，结果显示，这2例患者的凝血因子VIII的活性能够长期维持在正常范围内，患者的年化出血率（ABR）显著下降，且全程未出现自发性出血。另外3例患者的入组时间较短，但自入组后，凝血因子VIII的活性已经显示出较高水平，后续还需积累更长时间的数据以观察长期疗效。总的来说，从2例参加I期临床研究的血友病A患者基因治疗的疗效来看，III期临床研究中凝血因子VIII的活性预计能够长期持续地表达，所以血友病A的基因治疗具有较好的应用前景（例如一次治疗能够长期有效降低出血发生率，同时能够防止关节反复出血所导致的残疾等）。对于基因治疗的理想人群，目前，III期临床研究主要入组凝血因子VIII活性≤1%的中重型血友病A患者，既往无凝血因子VIII抑制物的病史，同时对于临床试验有较好依从性。
问题二：在您观察的病例中，是否遇到了预期外的安全性信号？您和您的团队如何有效管理这些潜在风险，并确保患者的持久获益？
对于入组的5例患者来说，整体基因治疗过程较为顺利和安全，目前尚未观察到预期外的安全性问题。由于基因治疗主要在肝脏中进行表达，所以临床研究中主要关注患者的肝功能变化，以及转氨酶和凝血因子VIII水平间的关系。在患者入组前，就需对患者进行严格筛选，既往有乙肝病史或肝功能不全的患者不适合入组，另外在基因治疗给药后，也需密切监测肝功能的变化，若肝功能出现异常，则会根据患者的情况及时进行免疫调节治疗方案的调整。
对于血友病A的治疗，我们的目标是构建一个以临床数据为基础的，以患者为中心的，并且能够协同高效的诊疗生态系统，从而让更多的患者，无论身处何地都能够享受到标准化、个性化且连贯的医疗服务。血友病A是伴随患者终身的一种疾病，因此通过构建一个统一、高质量的数据平台，能够将临床实践转化为高级别证据，同时再基于高级别证据来优化临床实践，最终实现从证据到实践的闭环。另外，区域诊疗协作能够为真实世界研究提供更为丰富、更多样化的数据来源，也可以为优化临床诊疗路径提供平台。
【关于华毅乐健】
苏州华毅乐健生物科技有限公司（以下简称“华毅乐健”）创立于2019年，公司以“为中华之屹立、人民喜乐康健”为使命，以自主创新研发为核心，致力于打造成为一家立足中国、全球领先的生物科技公司，造福人类健康。
公司以肝脏基因递送为切入点，自主研发了全球领先的高效载体平台，其首个管线针对广阔且未满足临床需求的血友病A疾病，进度领先，是国内首个获批IND并快速进入三期临床的血友病A基因治疗产品，其前期19例患者数据显示出良好的安全性及高达2年的持续疗效，成功获得中国国家药监局“突破性疗法认定”.并已于2023年12月取得FDA ODD的获批。
基于创始人及团队多年的科学积累，正全力开发突破大脑血脑屏障的高效载体平台，将公司研发版图延伸至神经系统疾病等领域，实现罕见病与常见病同步开发的管线布局，并将更多管线向临床阶段稳步推进。
华毅乐健拥有领先全球的CMC技术平台，自建8600平方米生产基地，覆盖质粒和AAV病毒商业化生产线和中试生产线。AAV生产用可放大的悬浮HEK293细胞平台工艺，高产量高质量；生产车间配备了不同规模的一次性生物反应器，其中最大规模达1000升。该生产基地同时拥有符合GMP的无菌制剂灌装设备，和涵盖全面检测能力的质控实验室。
